Epiģenētika: kas veido cilvēku

FOTO: Publicitātes foto

Epiģenētika izgaisina līdzšinējo pieņēmumu, ka gēni savas darbības laikā ir nemainīgi. Vēl vairāk – mēs paši varam tos ieslēgt vai izslēgt un tādējādi novērst potenciālas slimības, kuras iekodētas gēnos. Vēl pirms pāris gadiem atziņa, ka epiģenētiskās izmaiņas var pārmantot pat mūsu mazmazmazbērni, tika uzskatīta par aplamu un pseidozinātnisku.

Papildporcija B12 vitamīna, nedaudz folijskābes, šķipsniņa holīna – tās visas ir vielas, kas sastopamas daudzos uztura bagātinātājos. Šķiet, ka tik niecīgs daudzums pārtikas piedevu nevar ietekmēt organismu. Šādu uzlabotu diētu ASV zinātnieki Rendijs Džērtls un Roberts Voterlends no Djūka universitātes Darhemā nozīmēja resnām, dzeltenām pelēm, kuras dēvē par aguti pelēm. To genomā esošais aguti gēns piešķir dzīvniekiem dzeltenu kažoku un padara tos rijīgus, kā arī ļoti uzņēmīgus pret vēža un diabēta saslimstību.

Mātītes šādu barību saņēma divas nedēļas pirms pārošanās un grūtniecības laikā. Parasti aguti peļu mazuļi ir tikpat dzelteni, tikpat resni un tikpat uzņēmīgi pret slimībām kā viņu vecāki.

Tomēr Džērtla eksperimentā lielākā daļa grauzēju pēcnācēju piedzima ar novirzi no šīs normas: tie pārsvarā bija slaidi un ar brūnu spalvu. Bez tam pelēni nebija pārmantojuši arī vēža un diabēta risku un līdz ievērojamam vecumam saglabāja izveicību un vitalitāti. Ar delikāta procesa palīdzību bija izdevies izslēgt aguti gēnu. Turklāt nepārrakstot grauzēju genomā ne vienu vienīgu „burtu”.

Fiziskais efekts pārsteidza pat Džērtlu: „Bija patiesi biedējoši redzēt, ka tik niecīgas izmaiņas mātes uzturā var tik dramatiski ietekmēt mazuļus.” Džērtla satraukumam ir pamats. Jo, ja ģenētiķi runā par pelēm, viņi parasti domā arī cilvēkus.

Cilvēka genoms sastāv no trīs miljardiem bāzu pāru, apmēram 23 tūkstošiem gēnu, kā arī lēruma sekvenču, kuru nozīme vēl nav izpētīta un kas kopumā veido divus metrus garu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) pavedienu, kas ir tik veikli satīts, ka var ietilpt sešas milimetra tūkstošdaļas lielā šūnas kodolā. Šī milzu molekula šodien tiek uzskatīta par cilvēka organisma struktūras projektu. Taču augšanas procesā ir nepieciešami norādījumi, kad, kur un kurš solis ir jāpilda. Tādējādi vienā vietā veidojas aknu šūna, bet citā – smadzeņu šūna, kaut arī tās abas satur vienu un to pašu ģenētisko informāciju.

Protams, daudzas šī diferenciācijas procesa nianses var skaidrot ar gēnu vadību, kas integrēti DNS pavedienā: noteiktas olbaltumvielas piestiprinās pie DNS un palīdz aktivizēt enzīmu, kas nolasa ģenētisko kodu. Vai arī olbaltumi nobloķē iespēju šim enzīmam aktivizēties. Šāda gēnu aktivizēšanas un izslēgšanas saspēle katrai šūnai norāda tās uzdevumu. Tomēr pēdējo gadu laikā arvien biežāk izdodas pierādīt, ka daudzu gēnu aktivitāti iespējams ietekmēt arī no ārpuses. Un ka šai procesā radušos regulējošos stāvokļus šūna var pat stabilizēt. Tā var tos „ielāgot”.

Tas, kā darbojas šī ielāgošana, ir centrālais jautājums vienā no aizraujošākajām mūsdienu molekulārbioloģijas pētījumu jomām: epiģenētikā. Viena no grieķu priedēkļa „epi” nozīmēm ir „klāt” vai „virsū”. Tātad epiģenētiskie marķieri ir ieslēgti nevis pašos DNS burtos, bet gan atrodas virs tiem: tie ir ķīmiski piedēkļi, kas izvietoti gar DNS spirāli vai pie proteīniem, ap kuriem tā ir apvijusies. Tie darbojas kā slēdži, ieslēdzot un izslēdzot gēnus.

Pēdējo gadu laikā epiģenētiķi guvuši daudz lielāku izpratni par šiem augstākajiem vadības mehānismiem. Lielākā daļa rezultātu iegūti eksperimentos ar dzīvniekiem, lai gan dažkārt tiek pētīti arī cilvēku audi. Pētījumu procesā arvien skaidrāk redzams, ka epigenomam – visu epiģenētisko marķieru kopumam – ir tikpat būtiska nozīme vesela organisma attīstībā kā DNS. Un rādās, ka pārveidot epigenomu ar ārējas ietekmes palīdzību ir daudz vieglāk nekā pārveidot gēnus.

Pietiek ar dažiem vitamīniem, niecīgu kontaktu ar kādu toksisku vielu vai mazliet vairāk mātes mīlestības, lai kaut kādā veidā modificētu jauna organisma slēdžu mehānismu, ietekmējot visu turpmāko cilvēka dzīvi. Pieaugušajiem novirzes epiģenētiskajā struktūrā var kļūt par cēloni tādām slimībām kā ļaundabīgi audzēji un šizofrēnija. Tomēr vislielākais pārsteigums ir šis: epiģenētiskos signālus bērni pārmanto no saviem vecākiem – dažkārt pat vairākās paaudzēs.

Biologi jau sen zina, ka bāzu secību olšūnu un spermatozoīdu DNS var izmainīt spēcīga vides ietekme, piemēram radioaktīvais starojums vai noteiktas ķīmiskas vielas, tādējādi atstājot pēdas pēcnācēju genomā. Taču neviens nevarēja iedomāties, ka arī ikdienišķas lietas – tādas kā uzturs un izturēšanās – var ietekmēt gēnus un ka to izraisītie ķīmiskie DNS marķējumi ir pārmantojami.

Jaunie atklājumi liek pārskatīt līdzšinējās zināšanas par ģenētiku un tradicionālos priekšstatus par identitāti. Apšaubot vispārpieņemto patiesību, ka DNS nosaka mūsu izskatu, personību un risku saslimt ar dažādām slimībām. Un to, ka ģenētiskais kods ieprogrammē cilvēka intelekta koeficentu vai viņa noslieci uz vardarbību un kriminālu uzvedību.

Tik vienpusīgi priekšstati nu ir novecojuši. Jo pat tad, ja cilvēkiem ir pilnīgi vienādi gēni, tiem bieži vien ir atšķirīgi gēnu aktivitātes modeļi un līdz ar to arī atšķirīgas īpašības. „Pētot gēnu aktivitāti, mēs starp indivīdiem novērojām daudz vairāk atšķirību, nekā bijām gaidījuši,” saka Jerns Valters, kurš veic pētījumus Zārlandes universitātē Zārbrikenā, Vācijā. Un individuālās atšķirības lielā mērā nosaka tieši epiģenētiskie faktori.

Pašlaik zinātnieki intensīvi strādā pie tā, lai atklātu epiģenētiskās vadības bioķīmiskos mehānismus. Viņi jau ir noskaidrojuši, ka viens no kontroles procesiem sākas šūnas kodolā pie cilindriskas formas proteīniem jeb tā dēvētajiem histoniem. Histonus kā spoli apvij DNS, veidojot tādu kā pērļu virteni.

Lai enzīmi spētu nolasīt un pārrakstīt ģenētiskā koda informāciju, tiem jābūt pieejamam attiecīgajam DNS reģionam. Taču tam piekļūt viņi var tikai tad, kad ģenētiskā materiāla tinums ir atritināts. Par to rūpējas noteikti acetilēšanas piedēkļi, kas atrodas virs histoniem. Ja to trūkst, ģenētiskais materiāls ir cieši sapakots un gēns paliek neaktīvs. Tiesa gan, daudzas šī slēdzējmehānisma detaļas joprojām nav atšifrētas.

Otrs, daudz labāk izprasts mehānisms ir DNS metilēšana. Šajā procesā vienam no četriem gēnu alfabēta burtiem – citozīnam – tiek piestiprināta metilgrupa, kas sastāv no viena oglekļa atoma un trim ūdeņraža atomiem. Šis marķieris izslēdz gēnu, un no šī brīža tā informāciju vairs nevar nolasīt. Metilēšana un histonu modifikācija bieži notiek vienlaikus, un nereti viens process nosaka otru.

Vēl nesen valdīja pārliecība, ka cilvēka epiģenētiskais modelis tiek ieprogrammēts jau mātes organismā. Zinātnieki joprojām uzskata, ka šis agrīnais attīstības posms ir sevišķi izšķirošs; tomēr, kā parāda aktuālākie pētījumi, epigenomu var turpināt pārveidot visas dzīves garumā. Par to pārliecinājās arī spāņu ģenētiķa Manela Esteljera komanda. Kad zinātnieki analizēja vienšūņu dvīņu genotipus, viņi konstatēja, ka māsu un brāļu pāru epiģenētiskie modeļi gadu gaitā attīstās atšķirīgi – turklāt, jo dažādāki bija viņu dzīves stili un jo mazāk laika viņi bija pavadījuši kopā, jo izteiktākas bija atšķirības.

„Dzīve nemitīgi mainās,” saka Moše Zifs, farmakologs no Makgila universitātes Monreālā, „un epiģenētiskais kods, kas kontrolē mūsu DNS, ir mehānisms, ar kura palīdzību mēs šīm pārmaiņām pielāgojamies. Epiģenētika mums parāda, ka mazām lietām var būt liela ietekme mūsu dzīvē.”

Zifs ir viens no tiem pionieriem, kuri pirmie sasaistīja epiģenētiskos marķierus ar slimībām. Piecpadsmit gadus viņš par šo ideju mēģināja pārliecināt savus kolēģus. Par spīti milzīgajai pretestībai Zifs palika pie sava. Vairākos pētījumos viņš pierādīja, ka pārvērtību procesā, kurā šūna sāk netraucēti dalīties, vienlaicīgi tiek palaists metilēšanas mehānisms. Ja gēni, kuri parasti kontrolē šūnu dalīšanos, ar metilēšanas palīdzību tiek izslēgti, attīstās audzējs. Taču var notikt arī pretējais: metilgrupas tiek aizvāktas, un gēns tiek aktivizēts. Ja tas notiek DNS daļā, kura metilēšanas procesā parasti ir noslēgta, jo veicina vēža šūnu augšanu, tad šī daļa var izvērst savu postošo iedarbību.

Šobrīd Zifs vairs nav vienīgais cīnītājs. Citi pētnieki jau saistījuši pārmērīgi vai nepietiekami metilētus gēnus ar visdažādākajām vēža formām – tai skaitā zarnu, kuņģa, dzemdes kakla, prostatas, vairogdziedzera un krūts vēzi. Epiģenētikas ciešā saistība ar audzēju veidošanos devusi Zifam pamatu cerībai: jo atšķirībā no ģenētiskām izmaiņām epiģenētiskās principā var būt atgriezeniskas. Vajadzētu tikai precīzi samainīt atpakaļ mutācijas rezultātā izmainītu DNS burtu; pagaidām gan tas nav iespējams.

Tomēr metilēšanas modeļi ir elastīgāki un tos ir vienkāršāk modificēt, piemēram, ar medikamentu palīdzību. ASV medikamentu pārvalde jau izsniegusi tirdzniecības atļauju vielai, kas darbojas pēc šī principa: azacitidīns palīdz dzīvībai bīstamas asins slimības - mielodisplastiskā sindroma ārstēšanā. Attīstības stadijā pašlaik ir vēl vismaz astoņi citi preparāti. Divus no tiem izstrādā amerikāņu firma MethylGene, kuras līdzdibinātājs ir Moše Zifs.

Zinātnieki cer, ka jaunās atziņas nesīs labumu arī diagnostikas jomai: salīdzinot slimu un veselu cilvēku epiģenētiskos modeļus, izkristalizējās raksturīgas kombinācijas, ar kuru palīdzību ārsti jau laicīgi var diagnosticēt audzējus. Berlīnes uzņēmums Epigenomics 2009. gada oktobrī Eiropas tirgum piedāvāja zarnu testu, kas arī funkcionē pēc šī paša principa. Šobrīd viņi izstrādā plaušu un prostatas audzēja diagnostikas līdzekļus.

Epigenoma kartes, droša diagnostika un efektīva terapija ir viena lieta. Tomēr būtu vēl labāk, ja slimībai vispār nedotu iespēju izlauzties. Tāpēc daži pētnieki meklē veidus, kā profilaktiski saglabāt neskartu epigenomu – un līdz ar to arī veselību. Beiloras medicīnas koledžas ģenētiķe Ignatija van den Veivere no Hjūstonas Teksasas štatā uzskata, ka ar „metilēšanas diētu” tas kādreiz varētu izdoties.

Viena no šādas diētas pamatsastāvdaļām noteikti būtu zaļā tēja. Eksperimentos ar dzīvniekiem tās novārījums aizkavējis audzēju attīstīšanos dažādos orgānos. Ming Zu Fangs un viņa kolēģi no Rutgersa universitātes Ņūdžersijā ASV noskaidrojuši, kādā veidā zaļā tēja veic savu aizsargājošo iedarbību: tējas sastāvā esošā viela epigallokatehīn-3-gallāts (EGCG) gādā, lai atkal tiktu aktivizēts izslēgtais gēns, kurš kavē vēža šūnu veidošanos. Pēdējā laikā zinātnieki spējuši pierādīt, ka līdzīgi iedarbojas arī sojas pupās sastopamais augu hormons genisteīns.

Tomēr, kā uzskata pētnieki, epiģenētiski modeļi kontrolē ne tikai fiziskās īpašības, piemēram, kažoka krāsu, ķermeņa konstitūciju vai slimības. To ietekme iesniedzas arī psihes valstībā. Psihologs Maikls Mīnijs no Makgila universitātes Monreālā gadiem ilgi meklēja skaidrojumu virknei savādu novērojumu: žurku mazuļi, kurus mātes bija rūpīgi un regulāri aplaizījušas, izauga par relatīvi mierīgiem un drosmīgiem pieaugušajiem. Jaundzimušie, par kuriem mātes rūpējās mazāk, izauga daudz bailīgāki.

Pat tad, kad kļuva zināmi epiģenētikas principi, tika izdarīts pieņēmums, ka, veidojoties olšūnām un spermatozoīdiem, šis augstākais kods pazūd – tātad nākamajai paaudzei paredzētās dzimumšūnas atkal tiek radītas "no nulles”, un pārmantota tiek vienīgi DNS burtu secība.

Tomēr jau 1999. gadā bioloģei Emmai Vaitlovai, kura tagad strādā Kvīnslendas Medicīnisko pētījumu institūtā Austrālijā, izdevās pierādīt, ka epiģenētiskie marķieri var tikt pārnesti no vienas zīdītāju paaudzes nākamajā (līdz tam to jau bija apliecinājuši eksperimenti ar augiem un rauga sēnītēm). Tātad tie nepazūd līdz ar indivīda nāvi. Lai arī Vaitlova savos eksperimentos koncentrējās tikai uz pelēm, viņas rezultāti ir attiecināmi uz visu dzīvnieku pasauli kopumā.

Nākamo šoku ģenētiķiem nācās pārciest, kad izrādījās, ka epiģenētisko pazīmju iedzimtība nebeidzas ar tiešajiem pēcnācējiem, bet gan var tikt nodota tālāk – līdz pat mazbērniem, mazmazbērniem un mazmazmazbērniem.

2008. gada martā Kanādas epiģenētiķis Arturs Petronis paziņoja par pētījumu, kura laikā viņš bija izmeklējis 35 mirušu šizofrēnijas slimnieku smadzenes. Tajās visās viņš atrada izteiktu epiģenētisku modeli, kas bija ietekmējis 40 gēnu aktivitāti, un daži no tiem bija cieši saistīti ar slimības attīstību. Vēl vairāk: specifiskā DNS metilācija neaprobežojās ar smadzeņu šūnām vien – tā tika konstatēta arī mirušo spermā, sagatavota nodošanai tālāk nākamajai paaudzei.

Līdzīgu sensacionālu pētījumu jau pirms tam bija prezentējis Londonas Bērnu veselības institūta ģenētiķis Markuss Pembrijs. Kopīgiem spēkiem ar zviedru kolēģi Larsu Olovu Bigrenu zinātnieks bija izstudējis ziņojumus par kādas nomaļas Ziemeļzviedrijas pilsētiņas ražas apjomiem, pārtikas produktu cenām un nāves gadījumiem, sākot no 1890. gada. Tajos atklājās, ka to vīriešu mazdēli, kuru bērnība aizritējusi pārpilnībā, daudz biežāk slimoja ar diabētu un – atbilstoši augstajam riskam – mira pāragrā nāvē. Tas gan attiecināms tikai uz vīriešu līniju, mazmeitas tika pasargātas. Savukārt viņas šī slimība skāra tad, kad pārāk labā maizē bija augusi vecmāmiņa no tēva puses. Šajā gadījumā laba veselība bija mazdēliem.

Pembrijs izdarīja secinājumu, ka barības pārpilnība atstāj epiģenētiskas pēdas dzimumhromosomās X un Y. Kā parāda turpmākie pētījumi, epiģenētiskās izpausmes nākamajā paaudzē ir atkarīgas no vecuma, kādā pārpilnību baudījusi pirmā paaudze. Vissmagāk skarto mazmeitu vecmāmiņas treknos gadus bija piedzīvojušas mātes dzemdē vai agrā bērnībā – tātad tieši tajā fāzē, kurā nākotnes vecmāmiņas olnīcās jau attīstās dzimumšūnas. Kurpretim vīriešiem kritiskais posms izrādījās jaunības beigu daļa – visizšķirošākais laiks vēlākai spermas attīstībai.

Psihologs Maikls Mīnijs meklē atbildes arī uz jautājumu, kā epiģenētika ietekmē sociālpolitiku. Viņš norāda, ka agrīnu vecāku un bērnu piesaisti nevar neietekmēt nabadzība, dzīve trūcīgos apstākļos vai nemitīgi strīdi. Savukārt tas, kā labi zināms arī bez epiģenētikas, traucē bērnu kognitīvo attīstību. Taču, vai ir iespējams, ka šie negatīvie faktori epiģenētisku procesu rezultātā ietekmēs arī nākamās paaudzes?

„Ja videi ir nozīme mūsu genoma izmaiņās,” saka farmakologs Moše Zifs, „tad mums ir izdevies uzbūvēt tiltu starp bioloģiskiem un sociāliem procesiem. Un tas pilnībā maina mūsu skatījumu uz lietām.”

Uz augšu